在桓石虔猛烈攻击高句丽，逐步收复汉四郡的同时，桓温也开始积极的筹备对前秦的战争，桓温很清楚前秦不同于前燕，前秦国力强盛，兵多将广，又坐拥三秦富庶之地，综合实力绝不在东晋之下。
更关键的是前秦皇帝苻坚不是前燕的慕容伟，苻坚英明神武，雄才而有大略，手下谋士也众多，如丞相王猛、尚书右仆射权翼、中书侍郎薛赞等皆是治国之贤臣，镇国将军邓羌、骠骑将军张蚝是前秦国内最着名的“万人敌”，有万夫不挡之勇，扬武将军姚苌、冠军将军慕容垂、前将军乞伏国仁、建义将军翟斌、鹰扬将军吕光也都是当时之名将。
面对兵多将广、国力鼎盛、君明臣贤的前秦政权，桓温不敢掉以轻心，只得加紧备案。
在战略上，桓温决定组建三路大军，分别从北、东、南三面发起对前秦的进攻，他任命冀并二州刺史桓冲为北路军总指挥，率军二十万胡汉混合军队，从广宁郡、代郡出发，途经盛乐城，进攻前秦的五原郡、朔方郡，桓温的战略意图是占领五原郡、朔方郡，切断北方的鲜卑乞伏部、鲜卑秃发部、匈奴屠各部、匈奴沮渠部等北方胡族南下救援。
桓温任命司并二州刺史桓豁为东路军总指挥，率军二十万，兵分三路，其中一路从晋阳郡出发，越过黄河进攻前秦的西河郡，一路从上党郡出发，进攻前秦占领的壶关，攻占壶关后，再图谋平阳郡，最后一路由桓豁亲自率领，自洛阳出发，经涵谷关进攻前秦占据的潼关，威胁前秦国都长安城，从正面牵制前秦军的主力部队，使其不能救援其他方向。
南路军总指挥桓温决定由益梁二州刺史周楚担任，同样率军二十万，从汉中郡出发，兵分三路北伐前秦，其中一路进攻旧仇池国的地盘仇池郡、武都郡，进而威胁前秦氐人的老家略阳郡、天水郡，另一路出子午谷，进攻扶风郡、始平郡，最后一路则走另一条更难走的斜谷，可以直插长安附近的咸阳郡，直接威胁前秦国都长安城。
三路大军安排完毕，对于桓温的部署所有人都心服口服，赞赏有加，唯独对南路军总指挥周楚，大家都颇有微词。
周楚是一员老将，自彭城之战时就一直跟随桓温，忠心耿耿，在跟随桓温发动灭成汉之战时立下了汗马功劳，随后便被任命为首任梁州刺史，后来朝廷打压桓温，周楚被迫离开梁州，前往襄阳担任太守，但是不久之后司马勋叛乱，周楚再次被任命为梁州刺史入蜀平叛，随后再次被任命为益梁二州刺史并延续至今。
不管从哪方面看，周楚都是南路军总指挥的不二人选，但是问题就是出在周楚年近六十岁，而且多年的征战让周楚身上落下了很多疾病，这些疾病使周楚很是痛苦，也使众人担心周楚是否能够胜任南路军总指挥这个职务。
桓温也是于心不忍，但是益梁二州除了周楚之外，确实是没有其他人可以担当大任，再加上周楚亲自上书桓温请求参与北伐，并愿意立下军令状，若是贻误战机愿意自行了断，这些都让桓温对周楚心存感激，在思虑再三后，桓温力排众议，还是决定让周楚担任南路军总指挥。
为了更好的照顾周楚，桓温特意任命周楚的儿子周琼为东羌校尉，准许其随军出征，同时桓温又任命自己的二弟，现任江州刺史桓云为征西大将军，前往梁州的汉中郡坐镇，以防在周楚出现意外时可以代替周楚指挥战斗。
一切安排就绪好，各种大军也都开始了周密的战前准备，经过近一年多的准备，在咸安二年的时候，桓温决定趁着前秦刚刚攻灭前凉，主力部队大部分还在凉州境内平叛之时，发动对前秦的全部进攻。
由于事发突然，前秦主力部队大部分都在凉州，边境上守备空虚，前秦军队接连被晋军击败，其中并州的西河郡、上郡、平阳郡先后被东路军桓豁攻破，北路军在桓冲的率领下，越过茫茫荒漠，突然出现在五原郡附近，秦军来不及反应就被晋军攻破，桓冲趁胜出击，继续进攻朔方郡，好在匈奴铁弗部的刘卫辰、刘勃勃及时率军赶来，鲜卑乞伏部的乞伏国仁、鲜卑秃发部的秃发树机率军赶来，几大部族军队联手击败晋军，才勉强保住朔方郡没被晋军占领。
南路军方面，由于南路军中的两路需要穿过秦岭峡谷进攻前秦心脏地带，危险系数极高，为了鼓舞士气，周楚决意亲自率领部队穿越子午谷进攻扶风郡，不成想周楚病的实在太厉害，子午谷又山高林密，瘴气太重，最终部队还没有完全穿越子午谷的时候，周楚就因为抗不住疾病的侵袭而一命呜呼了。
周楚死之前，为了不影响士气，秘密指示由儿子周琼封锁消息，不得发丧，由周琼带领部队继续穿越子午谷进攻扶风，并在攻占扶风郡之后再公布消息。
周楚的出发点是好的，为了不影响大局宁愿抱着尸体腐烂的危险也要打下扶风郡，但是他却忽略了自己的儿子战斗经验不足，之前剿匪平叛之战根本不足以跟这次灭国之战相提并论，因此周琼在接任总指挥后，一心想着尽快打下扶风郡，而忽略了此次行动的隐蔽性和突然性。
终于，周琼率领部队放弃隐蔽加快进攻步伐之后，很快就被秦军发现而被上报给了苻坚，苻坚正被桓温搞的突然袭击而焦头烂额，在听到子午谷也发现敌人之后更是震惊无比，苻坚很清楚子午谷里的这一股敌人的目标正是前秦国都长安，若是长安一失，前秦将国之不国，为此，急火攻心的苻坚立即命令太子苻宏率军前往子午谷口阻击晋军。
而在太子苻宏得到命令准备立即出发之时，却被丞相王猛给拦了下来，此时的王猛已经敏锐的感受到了子午谷这支军队的与众不同，与其他几路攻秦军队相比，这路部队承担的任务最重，也最危险，却又是所有攻秦部队当中最先暴露的，因此心机过人的王猛断定，这路大军一定是主帅出了问题，而新任领导又没有领兵经验，匆忙进军，因此才会被暴露。
本着为主分忧的原则，王猛向焦头烂额的苻坚分析了一下当前的局势，王猛认为当前北路军和东路军都不足为虑，他们攻占的地方也大多是边远城镇，距离前秦的心脏地带很多，不足以对前秦造成致命打击，而惟有子午谷这一支，对前秦的危害最重。
可是又偏偏是子午谷这一支部队提前暴露，因此王猛建议，放弃阻击，把这支部队放进关内，然后再派兵堵住子午谷，对这支部队形成关门打狗之势，以求彻底消灭这支部队。
而彻底消灭这支部队不但可以提振前秦军队的士气，提升他们的战斗意志，还可以打击晋军士气，可谓是一举两得。
听到王猛这么一分析，苻坚也觉得有道理，于是让王猛依计行事，于是王猛便与太子苻宏共同前往子午谷，在子午谷有意将周琼率领的部队放入关内。
晋军出乎意料的顺利入关引起了军中其他将领的警觉，他们纷纷示意周琼进军有点太过顺利，恐怕有诈，然而周琼却只想尽快的完成父亲留下的任务，然后立即发丧，所以并没有理会这一些，只顾得继续向扶风郡进军。
最终，在快要抵达扶风郡的时候，被早已埋伏在这里的王猛与太子苻宏率领的秦军突然袭击，虽然周琼率领军队拼死抵抗，周琼本人也是勇猛异常，但依然打不过早有准备的秦军将士，最终晋军在秦军的两面夹击之下被击毙两万余人，四万余人被俘，晋军全军覆没，周琼本人也力战而死。
周琼战死之后，王猛通过审讯俘虏得知了东晋的梁益二州刺史周楚居然病亡在了行军途中，这让王猛大喜过望，同时在听闻周楚空梁益二州兵力分三路北伐前秦的时候，王猛立即意识到此时的梁益二州其实是十分空虚的，于是乎，一个惊人的想法在王猛的脑海中形成。